Assessing cross-reactivity of Junín virus-directed neutralizing antibodies.

Arenaviruses cause several viral hemorrhagic fevers endemic to Africa and South America. The respective causative agents are classified as biosafety level (BSL) 4 pathogens. Unlike for most other BSL4 agents, for the New World arenavirus Junín virus (JUNV) both a highly effective vaccination (Candid#1) and a post-exposure treatment, based on convalescent plasma transfer, are available. In particular, neutralizing antibodies (nAbs) represent a key protective determinant in JUNV infection, which is supported by the correlation between successful passive antibody therapy and the levels of nAbs administered. Unfortunately, comparable resources for the management of other closely related arenavirus infections are not available. Given the significant challenges inherent in studying BSL4 pathogens, our goal was to first assess the suitability of a JUNV transcription and replication-competent virus-like particle (trVLP) system for measuring virus neutralization under BSL1/2 conditions. Indeed, we could show that infection with JUNV trVLPs is glycoprotein (GP) dependent, that trVLP input has a direct correlation to reporter readout, and that these trVLPs can be neutralized by human serum with kinetics similar to those obtained using authentic virus. These properties make trVLPs suitable for use as a proxy for virus in neutralization assays. Using this platform we then evaluated the potential of JUNV nAbs to cross-neutralize entry mediated by GPs from other arenaviruses using JUNV (strain Romero)-based trVLPs bearing GPs either from other JUNV strains, other closely related New World arenaviruses (e.g. Tacaribe, Machupo, Sabiá), or the distantly related Lassa virus. While nAbs against the JUNV vaccine strain are also active against a range of other JUNV strains, they appear to have little or no capacity to neutralize other arenavirus species, suggesting that therapy with whole plasma directed against another species is unlikely to be successful and that the targeted development of cross-specific monoclonal antibody-based resources is likely needed. Such efforts will be supported by the availability of this BSL1/2 screening platform which provides a rapid and easy means to characterize the potency and reactivity of anti-arenavirus neutralizing antibodies against a range of arenavirus species.

Vaccine-elicited receptor-binding site antibodies neutralize two New World hemorrhagic fever arenaviruses.

While five arenaviruses cause human hemorrhagic fevers in the Western Hemisphere, only Junin virus (JUNV) has a vaccine. The GP1 subunit of their envelope glycoprotein binds transferrin receptor 1 (TfR1) using a surface that substantially varies in sequence among the viruses. As such, receptor-mimicking antibodies described to date are type-specific and lack the usual breadth associated with this mode of neutralization. Here we isolate, from the blood of a recipient of the live attenuated JUNV vaccine, two antibodies that cross-neutralize Machupo virus with varying efficiency. Structures of GP1-Fab complexes explain the basis for efficient cross-neutralization, which involves avoiding receptor mimicry and targeting a conserved epitope within the receptor-binding site (RBS). The viral RBS, despite its extensive sequence diversity, is therefore a target for cross-reactive antibodies with activity against New World arenaviruses of public health concern.

Molecular Basis for Antibody-Mediated Neutralization of New World Hemorrhagic Fever Mammarenaviruses.

In the Western hemisphere, at least five mammarenaviruses cause human viral hemorrhagic fevers with high case fatality rates. Junín virus (JUNV) is the only hemorrhagic fever virus for which transfusion of survivor immune plasma that contains neutralizing antibodies ("passive immunity") is an established treatment. Here, we report the structure of the JUNV surface glycoprotein receptor-binding subunit (GP1) bound to a neutralizing monoclonal antibody. The antibody engages the GP1 site that binds transferrin receptor 1 (TfR1)-the host cell surface receptor for all New World hemorrhagic fever mammarenaviruses-and mimics an important receptor contact. We show that survivor immune plasma contains antibodies that bind the same epitope. We propose that viral receptor-binding site accessibility explains the success of passive immunity against JUNV and that this functionally conserved epitope is a potential target for therapeutics and vaccines to limit infection by all New World hemorrhagic fever mammarenaviruses.

[New transmission scenarios of the Argentine hemorrhagic fever since the introduction of the live attenuated junin virus vaccine (Candid #1): an experience in migrant workers]. / Los nuevos escenarios de transmisión de la fiebre hemorrágica Argentina desde la introducción de la vacuna a virus junín vivo atenuado (Candid#1): una experiencia en trabajadores golondrinas.

The Argentine hemorrhagic fever (AHF) is a severe acute viral disease caused by the Junin virus of the Arenaviridae family. The AHF endemic area coincides geographically with the largest grain export agro-industrial complex of the country [Argentina]. Since the implementation of vaccination with the Candid #1 vaccine, a significant reduction in incidence was achieved and risk patterns were modified. A previous study allowed characterizing these changes and identifying three transmission scenarios: classic, emergent-reemergent, and traveler. The latter scenario includes seasonal migrant workers who move each year, mainly from the province of Santiago del Estero, the endemic area to work in the detasseling of maize. With the objective of protecting this group of workers, a prevention campaign was initiated which included: capacity building of health personnel in the province, health education, and immunization with the vaccine Candid #1. 3,021 workers were vaccinated. Prior to vaccination, serum samples were taken from a group of 104 volunteers. Tests for neutralizing antibodies specific to the Junin virus were performed and 6 (5.76%) tested positive. The unexpected finding of a high percentage of workers with antibodies suggests the need to evaluate several hypotheses: a) that the result is the product of non-probabilistic sampling; b) that it could be people who fell ill in previous travels, c) or who were vaccinated in previous travels; or d) consider this region as an emerging scenario.

Los nuevos escenarios de transmisión de la fiebre hemorrágica Argentina desde la introducción de la vacuna a virus Junín vivo atenuado (Candid#1): una experiencia en trabajadores golondrinas / New transmission scenarios of the Argentine hemorrhagic fever since the introduction of the live attenuated Junin virus vaccine (Candid #1): an experience in migrant workers

La fiebre hemorrágica Argentina (FHA) es una enfermedad viral aguda grave causada por el virus Junín, de la familia Arenaviridae. El área endémica de la FHA coincide geográficamente con el mayor complejo agroindustrial cerealero de exportación del Argentina. Desde la implementación de la vacunación con Candid#1, se logró una importante reducción de la incidencia y se modificaron los patrones de riesgo. Un estudio previo permitió caracterizar estos cambios e identificar tres escenarios de transmisión: clásico, emergente-reemergente y viajero. Dentro de este último escenario se incluyen los trabajadores migrantes estacionales que se desplazan cada año, principalmente desde la provincia de Santiago del Estero, al área endémica para trabajar en el despanojado de maíz. Con el objetivo de brindar protección a este grupo de trabajadores se inició una campaña de prevención que incluyó: capacitación de personal de salud de esta provincia, educación para la salud e inmunización con vacuna Candid#1. Se vacunaron 3021 trabajadores. Previo a la vacunación, se tomaron muestras de suero en un grupo de 104 voluntarios. Se realizó la detección de anticuerpos neutralizantes específicos para virus Junín en el total de las mismas y 6 (5,76%) arrojaron resultado positivo. El inesperado hallazgo de un elevado porcentaje de trabajadores con anticuerpos, nos sugiere la necesidad de valorar varias hipótesis: a) que el resultado sea producto de un muestreo no probabilístico; b) que podría tratarse de personas que enfermaron en viajes previos, c) o que se vacunaron en viajes previos; d) considerar esta región como un escenario emergente.

The Argentine hemorrhagic fever (AHF) is a severe acute viral disease caused by the Junin virus of the Arenaviridae family. The AHF endemic area coincides geographically with the largest grain export agro-industrial complex of the country [Argentina]. Since the implementation of vaccination with the Candid #1 vaccine, a significant reduction in incidence was achieved and risk patterns were modified. A previous study allowed characterizing these changes and identifying three transmission scenarios: classic, emergent-reemergent, and traveler. The latter scenario includes seasonal migrant workers who move each year, mainly from the province of Santiago del Estero, the endemic area to work in the detasseling of maize. With the objective of protecting this group of workers, a prevention campaign was initiated which included: capacity building of health personnel in the province, health education, and immunization with the vaccine Candid #1. 3,021 workers were vaccinated. Prior to vaccination, serum samples were taken from a group of 104 volunteers. Tests for neutralizing antibodies specific to the Junin virus were performed and 6 (5.76%) tested positive. The unexpected finding of a high percentage of workers with antibodies suggests the need to evaluate several hypotheses: a) that the result is the product of non-probabilistic sampling; b) that it could be people who fell ill in previous travels, c) or who were vaccinated in previous travels; or d) consider this region as an emerging scenario.

Hantavirus pulmonary syndrome in Santa Cruz, Bolivia: outbreak investigation and antibody prevalence study.

We report the results of an investigation of a small outbreak of hantavirus pulmonary syndrome in 2002 in the Department of Santa Cruz, Bolivia, where the disease had not previously been reported. Two cases were initially reported. The first case was a physician infected with Laguna Negra virus during a weekend visit to his ranch. Four other persons living on the ranch were IgM antibody-positive, two of whom were symptomatic for mild hantavirus pulmonary syndrome. The second case was a migrant sugarcane worker. Although no sample remained to determine the specific infecting hantavirus, a virus 90% homologous with Río Mamoré virus was previously found in small-eared pygmy rice rats (Oligoryzomys microtis) trapped in the area. An antibody prevalence study conducted in the region as part of the outbreak investigation showed 45 (9.1%) of 494 persons to be IgG positive, illustrating that hantavirus infection is common in Santa Cruz Department. Precipitation in the months preceding the outbreak was particularly heavy in comparison to other years, suggesting a possible climatic or ecological influence on rodent populations and risk of hantavirus transmission to humans. Hantavirus infection appears to be common in the Santa Cruz Department, but more comprehensive surveillance and field studies are needed to fully understand the epidemiology and risk to humans.

[Candid#1 vaccine against Argentine hemorrhagic fever produced in Argentina. Immunogenicity and safety]. / Vacuna contra la fiebre hemorrágica argentina Candid#1 producida en la Argentina. Inmunogenicidad y seguridad.

A clinical study in 946 human volunteers was done to compare Candid #1 vaccine manufactured in Argentina with the vaccine produced in USA that had been previously used. The efficacy was evaluated using immunogenicity measured by the detection of neutralizing antibodies as a subrogate marker. Safety was evaluated comparing the rate of adverse events. Both vaccines showed a comparable rate of seroconversion, slightly higher than the efficacy estimated from previous studies (95.5%). There were no severe adverse events related to the vaccines. The general events considered related to the vaccines were not clinically relevant and disappeared either spontaneously or with symptomatic treatment. Similar rates of adverse events (29.9% for the Argentine vaccine and 35.0% for the USA vaccine) were found for both vaccines. These included: headache, weakness, myalgias, mild low blood cell (< 4,000/mm(3)) and platelet (< 150,000/mm(3)) counts, nausea and/or vomiting, fever, retroocular pain, dizziness, microhematuria, low backache and exantema. These results indicate that the vaccine Candid#1 manufactured in Argentina is equivalent to the manufactured in USA. These results allowed the National Institute of Human Viral Diseases (INEVH) to register the vaccine produced locally under the National Regulatory Authority (ANMAT).

Vacuna contra la fiebre hemorrágica argentina Candid#1 producida en la Argentina: Inmunogenicidad y seguridad / Candid#1 vaccine against Argentine Hemorrhagic Fever produced in Argentina: Immunogenicity and safety

Se realizó un estudio clínico en 946 voluntarios humanos sanos, donde se comparó la vacuna Candid#1 producida en Argentina con la elaborada en EE.UU., que había sido utilizada en estudios previos. Como objetivo primario se evaluó la equivalencia en la eficacia utilizando como marcador subrogante a la inmunogenicidad medida por detección de anticuerpos neutralizantes. Como objetivo secundario se evaluó la equivalencia en inocuidad comparando las tasas de reacciones adversas. Ambas vacunas mostraron una tasa equivalente de inmunogenicidad ligeramente superior al 95.5%, que es la eficacia estimada para Candid #1 en estudios previos. No se observaron eventos adversos graves relacionados con la vacuna. Los eventos adversos generales considerados relacionados fueron de escasa significación clínica y de resolución espontánea o con tratamiento sintomático; se presentaron en los receptores de ambas vacunas en tasas equivalentes (29.9% para la vacuna fabricada en la Argentina y 35.0% para la fabricada en EE.UU.), e incluyeron: cefalea, decaimiento, mialgias, plaquetopenia leve (< 150 000 plaquetas/mm³), náuseas y/o vómitos, leucopenia leve (< 4 000 blancos/mm³), fiebre, dolor retroocular, mareos, microhematuria, lumbalgia y exantema. Estos resultados indican que la vacuna Candid #1 elaborada en la Argentina es equivalente a la elaborada en los EE.UU. Este estudio permitió el registro del biológico producido en la Argentina ante la autoridad regulatoria del país (ANMAT).

A clinical study in 946 human volunteers was done to compare Candid #1 vaccine manufactured in Argentina with the vaccine produced in USA that had been previously used. The efficacy was evaluated using immunogenicity measured by the detection of neutralizing antibodies as a subrogate marker. Safety was evaluated comparing the rate of adverse events. Both vaccines showed a comparable rate of seroconversion, slighty higher than the efficacy estimated from previous studies (95.5%). There were no severe adverse events related to the vaccines. The general events considered related to the vaccines were not clinically relevant and disappeared either spontaneously or with symptomatic treatment. Similar rates of adverse events (29.9% for the Argentine vaccine and 35.0% for the USA vaccine) were found for both vaccines. These included: headache, weakness, myalgias, mild low blood cell (< 4 000/mm³) and platelet (< 150 000/mm³) counts, nausea and/or vomiting, fever, retroocular pain, dizziness, microhematuria, low backache and exantema. These results indicate that the vaccine Candid#1 manufactured in Argentina is equivalent to the manufactured in USA. These results allowed the National Institute of Human Viral Diseases (INEVH) to register the vaccine produced locally under the National Regulatory Authority (ANMAT).

Treatment of Argentine hemorrhagic fever.

Argentine hemorrhagic fever (AHF) is a rodent-borne illness caused by the arenavirus Junin that is endemic to the humid pampas of Argentina. AHF has had significant morbidity since its emergence in the 1950s, with a case-fatality rate of the illness without treatment between 15% and 30%. The use of a live attenuated vaccine has markedly reduced the incidence of AHF. Present specific therapy involves the transfusion of immune plasma in defined doses of neutralizing antibodies during the prodromal phase of illness. However, alternative forms of treatment are called for due to current difficulties in early detection of AHF, related to its decrease in incidence, troubles in maintaining adequate stocks of immune plasma, and the absence of effective therapies for severely ill patients that progress to a neurologic-hemorrhagic phase. Ribavirin might be a substitute for immune plasma, provided that the supply is guaranteed. Immune immunoglobulin or monoclonal antibodies should also be considered. New therapeutic options such as those being developed for systemic inflammatory syndromes should also be valuated in severe forms of AHF.

Programa nacional de lucha contra la fiebre hemorragica argentina: propuesta de un modelo de evaluacion de los componentes de comunicacion y formacion de recursos humanos / National program against argentine hemorrhagic fever: an evaluation model of communication components and human resources training

La incidencia de la Fiebre Hemorragica Argentina (FHA) ha disminuido en los últimos años por la vacunación de población a riesgo. Sin embargo, la FHA no es una enfermedad erradicable por tener el virus Junin un reservorio animal distinto del hombre. Esto indica la necesidad de continuar con las aciones de vigilancia, acompañadas de un programa de prevención adecuado a la situación epidemiológica actual. El objetivo del trabajo es proponer un modelo de evaluación de los componentes de comunicación y formación de recursos humanos del programa de educación sanitaria en FHA. Componentes del programa: material impreso y audiovisual, campaña de difusión radial y televisiva, charlas a organizaciones intermedias, escuelas y población general, capacitación al personal sanitario y de pregrado en las carreras vinculadas con la salud. Evaluación del componente comunicación: se seleccionarán 6 localidades ubicadas en distintas zonas epidemiológicas según la incidencia en los últimos 5 años. Se realizarán encuestas pre y post intervención para medir el grado de conocimiento sobre la enfermedad, prevención, actitud frente a la vacunación y donación de plasma inmune. Los resultados se correlacionarán con casos notificados y confirmados, letalidad y días de evolución a la internación y donantes de plasma que concurrieron voluntariamente. Evaluación del componente formación de recursos humanos: se organizarán talleres de capacitación para el personal sanitario. Se realizará una encuesta para averiguar si recibió capacitación previa. Aquellos que no asistan actuarán como controles...

Prevalencia de anticuerpos para el virus de la hepatitis C en donantes de plasma para el tratamiento de la fiebre hemorragica Argentina / Prevalence of hepatitis C antibodies in donor plasma for the treatment of Argentine hemorrahagic fever

La fiebre Hemorrágica Argentina (FHA) es una enfermedad causada por el virus Junin (VJ) cuyo único tratamiento efectivo es la transfusión de plasma inmune (PI) obtenido de convalecientes de la enfermedad. Dado que el virus de la Hepatitis C (HCV) se transmite principalmente por vía parenteral, en este trabajo se intentó estimar la prevalencia de anticuerpos anti-HCV en una problación de donantes de unbanco de PI. Se estudiaron retrospectivamente 253 convalencientes de FHA y 123 en forma prospectiva, quines concurrieron al Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas (INEVH) a donar PI entre 1991 y 1995. Como población control se estudiaron 95 individuos que tuvieron FHA pero no fueron transfundidos con PI y un grupo de 88 individuos pertenecientes al personal del INEVH. Mediante pruebas de ELISA de 2 generación, confirmadas por LIA-TEK se detectaron anticuerpos anti-HCV en 29/376 donantes (7,7 por ciento). Sólo uno de los 95 individuos del grupo control fue anti-HCV positivo (1,0 por ciento) y uno de los 88 individuos del personal fue anti-HCV positivo (1,1 por ciento). El análisis retrospectivo de la seroconversión para HCV demonstró que en 16/24 donantes (66,6 por ciento) la infección por HCV estuvo propablemente asociada a la transfusión de PI. Los datos presentados enfatizan los riesgos asociados a prácticas transfusionales y las posibilidades de su prevención. En el caso de la FHA, la demonstración de la inocuidad, inmunogenicidad y eficacia protectora de la vacuna Candid 1 contra la FHA, señala la necesidad de la vacunación para evitar esta enfermedad y los riesgos de su tratamiento.

Prevalencia de anticuerpos para el virus de la hepatitis C en donantes de plasma para el tratamiento de la fiebre hemorragica Argentina / Prevalence of hepatitis C antibodies in donor plasma for the treatment of Argentine hemorrahagic fever

La fiebre Hemorrágica Argentina (FHA) es una enfermedad causada por el virus Junin (VJ) cuyo único tratamiento efectivo es la transfusión de plasma inmune (PI) obtenido de convalecientes de la enfermedad. Dado que el virus de la Hepatitis C (HCV) se transmite principalmente por vía parenteral, en este trabajo se intentó estimar la prevalencia de anticuerpos anti-HCV en una problación de donantes de unbanco de PI. Se estudiaron retrospectivamente 253 convalencientes de FHA y 123 en forma prospectiva, quines concurrieron al Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas (INEVH) a donar PI entre 1991 y 1995. Como población control se estudiaron 95 individuos que tuvieron FHA pero no fueron transfundidos con PI y un grupo de 88 individuos pertenecientes al personal del INEVH. Mediante pruebas de ELISA de 2 generación, confirmadas por LIA-TEK se detectaron anticuerpos anti-HCV en 29/376 donantes (7,7 por ciento). Sólo uno de los 95 individuos del grupo control fue anti-HCV positivo (1,0 por ciento) y uno de los 88 individuos del personal fue anti-HCV positivo (1,1 por ciento). El análisis retrospectivo de la seroconversión para HCV demonstró que en 16/24 donantes (66,6 por ciento) la infección por HCV estuvo propablemente asociada a la transfusión de PI. Los datos presentados enfatizan los riesgos asociados a prácticas transfusionales y las posibilidades de su prevención. En el caso de la FHA, la demonstración de la inocuidad, inmunogenicidad y eficacia protectora de la vacuna Candid 1 contra la FHA, señala la necesidad de la vacunación para evitar esta enfermedad y los riesgos de su tratamiento. (AU)

Inocuidad, inmunogenicidad y eficacia protectora de la vacuna Candid 1 contra la fiebre hemorrágica argentina / Innocuousness, immunogenicity and protective efficacy of the Candid 1 vaccine against the argentine hemorrhagic fever

La Fiebre Hemorrágica Argentina [FHA] es una enfermedad viral grave causada por el virus Junín, miembro de la familia de los arenavirus. La FHA afecta a la población agrícola de la Argentina, habiéndose notificado hasta 1993 más de 24000 casos. La zona endémica de la enfermedad, que ha estado sujeta a sucesivas extensiones progresivas, se ha incrementado considerablemente y está actualmente estimada en 150000 km2, con una población expuesta a riesgo de 3500000 habitantes. Entre las conclusiones y recomendaciones del Simposio Internacional sobre Fiebres Hemorrágicas producidas por Arenavirus, realizado en Buenos Aires en 1976, se consideró prioritario el desarrollo de una vacuna contra la FHA. Para tal fin, en 1979 el Gobierno Argentino y el Programa de la Naciones Unidas para el Desarrollo [PNUD] iniciaron un proyecto, el Dr. Julio Barrera Oro y colaboradores desarrollaron en el United States Army Medical Research Institute of Infectious Diseases [USAMRIID], Frederick, Md, EEUU, una cepa atenuada del virus Junín a la que denominaron Candid 1. Los estudios preclínicos realizados con esta vacuna demostraron la inocuidad, inmunogenicidad y eficacia protectora contra el VJ en modelos experimentales y permitieron afirmar que Candid 1 cumplía con los requisitos exigidos a las vacunas a virus vivos atenuados, dando origen a la autorización para iniciar los estudios en voluntarios humanos. La evaluación de la inocuidad, inmunogenicidad y eficacia protectora en voluntarios humanos fue realizada en el INEVH en etapas sucesivas y complementarias, mediante tres estudios prospectivos, aleatorios y a doble ciego, utilizando Candid 1 y sobrenadante de sustrato celular como sustancia de placebo. Los dos primeros estudios, relizados en 1986 y 1987 en 14 y 82 voluntarios, respectivamente, comprobaron que Candid 1 era inocua e inmunogénica en seres humanos. Entre 1988 y 1990 se realizó el estudio de la eficacia protectora en 6500 voluntarios humanos procedentes de 41 localidades del sur de la Provincia de Santa Fe, seleccionados sobre la base de una mayor incidencia de FHA. Este estudio permitió comprobar la eficacia de esta vacuna en un 95,5 por ciento. El estudio de la persistencia de la respuesta inmune demostró que, 4 años a posteriori de la vacunación, un 86 por ciento de las personas vacunadas conservan títulos significativos de anticuerpos neutralizantes... (TRUNCADO)(AU)

Inocuidad, inmunogenicidad y eficacia protectora de la vacuna Candid 1 contra la fiebre hemorrágica argentina / Innocuousness, immunogenicity and protective efficacy of the Candid 1 vaccine against the argentine hemorrhagic fever

La Fiebre Hemorrágica Argentina [FHA] es una enfermedad viral grave causada por el virus Junín, miembro de la familia de los arenavirus. La FHA afecta a la población agrícola de la Argentina, habiéndose notificado hasta 1993 más de 24000 casos. La zona endémica de la enfermedad, que ha estado sujeta a sucesivas extensiones progresivas, se ha incrementado considerablemente y está actualmente estimada en 150000 km2, con una población expuesta a riesgo de 3500000 habitantes. Entre las conclusiones y recomendaciones del Simposio Internacional sobre Fiebres Hemorrágicas producidas por Arenavirus, realizado en Buenos Aires en 1976, se consideró prioritario el desarrollo de una vacuna contra la FHA. Para tal fin, en 1979 el Gobierno Argentino y el Programa de la Naciones Unidas para el Desarrollo [PNUD] iniciaron un proyecto, el Dr. Julio Barrera Oro y colaboradores desarrollaron en el United States Army Medical Research Institute of Infectious Diseases [USAMRIID], Frederick, Md, EEUU, una cepa atenuada del virus Junín a la que denominaron Candid 1. Los estudios preclínicos realizados con esta vacuna demostraron la inocuidad, inmunogenicidad y eficacia protectora contra el VJ en modelos experimentales y permitieron afirmar que Candid 1 cumplía con los requisitos exigidos a las vacunas a virus vivos atenuados, dando origen a la autorización para iniciar los estudios en voluntarios humanos. La evaluación de la inocuidad, inmunogenicidad y eficacia protectora en voluntarios humanos fue realizada en el INEVH en etapas sucesivas y complementarias, mediante tres estudios prospectivos, aleatorios y a doble ciego, utilizando Candid 1 y sobrenadante de sustrato celular como sustancia de placebo. Los dos primeros estudios, relizados en 1986 y 1987 en 14 y 82 voluntarios, respectivamente, comprobaron que Candid 1 era inocua e inmunogénica en seres humanos. Entre 1988 y 1990 se realizó el estudio de la eficacia protectora en 6500 voluntarios humanos procedentes de 41 localidades del sur de la Provincia de Santa Fe, seleccionados sobre la base de una mayor incidencia de FHA. Este estudio permitió comprobar la eficacia de esta vacuna en un 95,5 por ciento. El estudio de la persistencia de la respuesta inmune demostró que, 4 años a posteriori de la vacunación, un 86 por ciento de las personas vacunadas conservan títulos significativos de anticuerpos neutralizantes... (TRUNCADO)

Síndrome neurológico tardío en enfermos de fiebre hemorrágica argentina tratados con plasma inmune / Late neurologic syndorme in cases of Argentine hemorrhagic fever treated with immune plasma

Estudios realizados en 797 casos de FHA demuestran que en el 8-10% de los enfermos tratados con plasma inmune se presenta un síndrome neurológico tardío (SNT). Este síndrome aparece luego de un intervalo libre y está caracterizado por un cuadro febril con manifestaciones predominantes cerebelosas. El SNT es generalmente benigno y con tratamiento sintomático la mayoría de los enfermos evolucionan hacia la curación sin secuelas. Por varias razones se excluye la posibilidad de que el SNT sea producido por un agente adventicio presente en las unidades de plasma. El SNT se diferencia en varios aspectos de las manifestaciones neurológicas del período agudo de la FHA. No se ha logrado aislar virus Junín de la sangre ni del LCR de enfermos con SNT. En el LCR hay cambios constantes, tales como un moderado incremento en el número de células y la presencia de anticuerpos específicos contra el virus Junín. La respuesta humoral primaria evidencia una tendencia a la seroconversión más tardía, pero con títulos de anticuerpos neutralizantes contra el virus Junín significativamente más elevados que los de los enfermos sin SNT. El SNT se presenta exclusivamente en pacientes que fueron tratados con plasma inmune, pero no está correlacionado con el día de evolución en que se administró el plasma ni con las dosis de anticuerpos neutralizantes contra el virus Junín transfundidas. Las características del SNT sugieren la participación de mecanismos inmunológicos en su patogenia. Se discuten varias hipótesis, tales como la de una persistencia del virus Junín o sus antígenos en el sistema nervioso central y se analiza el significado de la asociación entre el SNT y el tratamiento con plasma inmune. Se plantea la posibilidad de que este cuadro sea análogo a otras encefalitis post-infecciosas, señalando la elevada incidencia del SNT de la FHA

Síndrome neurológico tardío en enfermos de fiebre hemorrágica argentina tratados con plasma inmune / Late neurologic syndorme in cases of Argentine hemorrhagic fever treated with immune plasma

Estudios realizados en 797 casos de FHA demuestran que en el 8-10% de los enfermos tratados con plasma inmune se presenta un síndrome neurológico tardío (SNT). Este síndrome aparece luego de un intervalo libre y está caracterizado por un cuadro febril con manifestaciones predominantes cerebelosas. El SNT es generalmente benigno y con tratamiento sintomático la mayoría de los enfermos evolucionan hacia la curación sin secuelas. Por varias razones se excluye la posibilidad de que el SNT sea producido por un agente adventicio presente en las unidades de plasma. El SNT se diferencia en varios aspectos de las manifestaciones neurológicas del período agudo de la FHA. No se ha logrado aislar virus Junín de la sangre ni del LCR de enfermos con SNT. En el LCR hay cambios constantes, tales como un moderado incremento en el número de células y la presencia de anticuerpos específicos contra el virus Junín. La respuesta humoral primaria evidencia una tendencia a la seroconversión más tardía, pero con títulos de anticuerpos neutralizantes contra el virus Junín significativamente más elevados que los de los enfermos sin SNT. El SNT se presenta exclusivamente en pacientes que fueron tratados con plasma inmune, pero no está correlacionado con el día de evolución en que se administró el plasma ni con las dosis de anticuerpos neutralizantes contra el virus Junín transfundidas. Las características del SNT sugieren la participación de mecanismos inmunológicos en su patogenia. Se discuten varias hipótesis, tales como la de una persistencia del virus Junín o sus antígenos en el sistema nervioso central y se analiza el significado de la asociación entre el SNT y el tratamiento con plasma inmune. Se plantea la posibilidad de que este cuadro sea análogo a otras encefalitis post-infecciosas, señalando la elevada incidencia del SNT de la FHA (AU)